Diego Velázquez se convirtió en el primer gobernador de la isla de Cuba hasta su muerte, ocurrida en septiembre de 1524, dependiendo de la Real Audiencia de Santo Domingo. Tras la conquista de Tenochtitlan en agosto de 1521 y la derrota de los aztecas a manos de Hernán Cortés y su gran ejército aliado de tlaxcaltecas y toconecas, que se oponían al dominio de los mexicas, comenzó la colonización española del continente. En marzo de 1535 se creó el virreinato de Nueva España con capital en Méjico, y la Real Audiencia de Santo Domingo se convirtió en Capitanía General, de la que el gobernador de Cuba seguía dependiendo.

Hernando de Soto, uno de los más afamados y experimentados conquistadores españoles, pues había participado en el descubrimiento de Nicaragua y en la conquista del Perú, fue nombrado gobernador de Cuba en marzo de 1537 hasta mayo de 1539, momento en que se embarcó en su fallida expedición de exploración de la Florida. Durante el gobierno interino de Francisco de Guzmán aparecieron en Cuba los primeros corsarios enemigos. Se trataba de un buque corsario francés cuyos tripulantes desembarcaron por sorpresa en la Habana, la saquearon y la incendiaron antes que el regidor de la villa, Juan de Rojas, pudiese aprestarse a la defensa. Días más tarde el francés se tropezó en aguas de Santiago de Cuba con el navío de Diego Pérez, un sevillano que estaba comerciando en la zona, que le derrotó y le obligó a huir tras cuatro días de combate^[01].

La experiencia aconsejó al gobernador construir el primer castillo de defensa en La Habana, que fue denominado el castillo de la Real Fuerza. Estaba formado por cuatro frentes abaluartados unidos entre sí con muralla doble de unas veinticinco varas de altura, terraplenes a bóveda y rodeados por un ancho foso unido al mar. El castillo probó su valía en 1543, cuando una escuadra francesa de cuatro navíos y un pateche al mando de un tal Roberto Baal apareció frente a la ciudad procedentes del continente, donde había saqueado Santa Marta y Cartagena de Indias. Los franceses desembarcaron creyendo obtener otro triunfo, pero fueron derrotados por los habitantes de la ciudad, quienes, protegidos por los cañones y fuegos del castillo de la Real Fuerza, expulsaron a los franceses y les hicieron quince muertos.

Siendo Gonzalo Pérez de Angulo gobernador de la isla (1549-55), el pirata francés Jacques Sorés desembarcó en La Habana, tomó el castillo de la Real Fuerza e incendió la ciudad. La isla sufrió numerosos ataques de corsarios franceses durante el gobierno del capitán general don Gabriel de Luján (1580-89), quien aumentó las fortificaciones de La Habana y Santiago de Cuba y venció a los corsarios en 1586. En 1585 dio comienzo la guerra de España contra Inglaterra por el apoyo que ésta daba a los rebeldes de las Provincias Unidas y por los constantes ataques corsarios ingleses. De esta manera, en enero de ese mismo año de 1586 el pirata inglés Francis Drake atacó la vecina isla de Santo Domingo, pero pasó de largo frente a Cuba, puesta en estado de defensa por el gobernador. Su sucesor, el Maestre de Campo Juan de Tejada (1589-93), dio impulso a la construcción de los castillos del Morro y de la Punta, en La Habana, el primero de ellos iniciado por el ingeniero Bautista Antonelli en 1585; en 1592 Antonelli finalizó el acueducto de la Zanja Real, de 13 kilómetros de longitud, que había iniciado el maestro Francisco de Caloma en 1566.

En plena guerra con Inglaterra, que duraría aún hasta la paz de 1604, en 1595 el pirata Drake cruzó de nuevo el Atlántico con veintiocho naves para apoderarse de Panamá y fundar un asentamiento militar inglés desde donde atacar las posesiones españolas. Al llegar al Caribe se enteró de que el galeón Nuestra Señora de Begoña se había separado de la Flota de Indias que regresaba a España y buscado refugio en Puerto Rico. Con ánimo de capturarlo, el 22 de noviembre la flota de Drake se presentó frente a San Juan de Puerto Rico, donde sufrió una aparatosa derrota al día siguiente de la mano de Pedro Téllez de Guzmán, quien había cruzado el Atlántico a toda prisa con cinco fragatas para socorrer Puerto Rico. En la batalla murió el pirata John Hawkins, primo de Drake.

Tras atacar infructuosamente los asentamientos españoles en tierra firme, Drake enfermó y murió de disentería el 28 de enero de 1586. El resto de la flota inglesa, dieciocho buques en total, puso rumbo a Cuba y desembarcó en la isla de Pinos para reparar sus barcos, acopiar víveres y aprestarse para regresar a Inglaterra. El 11 de marzo fueron atacados por sorpresa por Juan Gutierrez de Garibay quien, con tan solo tres galeones apresó un barco enemigo, una barcaza y varios centenares de enemigos. La flota británica levó anclas y zarpó en huida, siendo perseguida por el grueso de la flota española, compuesta por 16 navíos al mando del general Bernardino González de Avellaneda venidos desde Lisboa para interceptarles. De los 28 barcos que zarparon de Inglaterra solo regresaron ocho.

Para 1610 la población de la isla de Cuba alcanzó la cifra de 20.000 almas. En 1626, 1628 y 1631 tres flotas holandesas bloquearon el puerto de La Habana, desembarcaron en la costa y cometieron mil tropelías en el interior. En las tres ocasiones los piratas holandeses tuvieron que retirarse sin conseguir su objetivo de tomar la ciudad o asentarse en la isla. En la segunda mitad del siglo XVII la isla sufrió el azote de los filibusteros, así denominados por el tipo de embarcación que empleaban, un velero ligero y muy rápido denominado “fly-boot”, buque mosca, que les permitía saquear localidades costeras y desaparecer rápidamente, sin pretender internarse en el interior. Así, el 26 de diciembre de 1665 el pirata francés Legrand saqueó la villa de Sancti Espiritus al frente de 300 filibusteros, secuestrando a parte de sus habitantes y liberándolos posteriormente a cambio de un rescate. Aquellos fueron años de continua guerra a muerte sin cuartel, en los que el exiguo ejército de la isla se dedicó a combatir a piratas como Morgan, Ollonois y Grammont, por citar tan solo algunos, y en los que las gentes de la isla sufrieron sangrientas represalias: solo entre 1666 y 1679 fueron incendiadas 350 haciendas por los filibusteros. En esos años se mejoraron las fortificaciones de la capital.